含羞草研究院在线看

著述起原：中华神经科杂志反差 眼镜， 2023，56(2) : 227-232

作家：游云凡 秦川 田代实 周罗绮

纲领

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是以视神经和脊髓受累为主要证据的核心神经系统自己免疫性脱髓鞘疾病，以视神经炎、急性脊髓炎、极后区玄虚征等为主要临床特征。其中水通说念卵白4（AQP4）抗体阳性患者占多数，且较AQP4抗体阴性患者临床症状更重、复发更时常、致残率更高，但其发病机制尚不解确。文中对AQP4-IgG阳性NMOSD发病机制的究诘进展进行综述。

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种核心神经系统（central nervous system，CNS）的自己免疫性脱髓鞘疾病，临床证据主要为视神经炎（optic neuritis）和长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis）。该病由Devic初次描述，是以又称为Devic病。2004年，Lennon等［1］发现一种对NMO具有高度特异性的IgG自己抗体（NMO-IgG），随后解说NMO-IgG的靶抗原是位于星型胶质细胞足突上的水通说念卵白4（aquaporin-4，AQP4），是以NMO-IgG也称为AQP4-IgG［2］。2007年Wingerchuk等［3］将一些发病机制与NMO相似的非特异性炎性脱髓鞘病进行了归纳，并建议NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）这一见地。由于早期的NMO会诊程序要求视神经和脊髓受累，关联词临床上患者可能出现局限或更豪迈的CNS受累，于是2015年国外NMO会诊委员会补助界说了NMOSD这一术语，并更新了NMOSD的会诊程序［4］。

AQP4-IgG是NMO的明锐且高度特异的血清符号物，约80%的NMOSD患者被检测出AQP4-IgG阳性［5］。AQP4-IgG阳性患者起病年纪为40岁把握，以亚洲东说念主群更常见，且发病年纪更小，女性比男性高发［6］。咱们以“视神经脊髓炎”“水通说念卵白4抗体”“自己免疫”“炎症”“neuromyelitis optica”“anti-aquaporin 4 autoantibody”“autoimmunity”“inflammation”看成中英文检索词，在中国知网数据库以及PubMed数据库中检索2000—2022年的关系中英文文件，对其究诘近况及进展进行综述。

一、AQP4的先容

（一）AQP4的结构

AQP4每个单体由6个螺旋跨膜结构域和2个围绕狭小水孔的短螺旋段构成。AQP4主要有2种亚型：M1和M23亚型。2种亚型在翻译时的肇端位置不一样，相对较长的M1亚型在甲硫氨酸-1（Met-1）处肇端翻译，另一种较短的M23亚型在甲硫氨酸-23（Met-23）处肇端翻译［7］。AQP4与其他水通说念卵白一样，AQP4单体拼装成四聚体，M23同型四聚体和M1/M23异四聚体进一步聚积在细胞膜上拼装成被称为正交粒子阵列（orthogonal arrays of particles，OAPs）的超分子结构。

有究诘发现M23-AQP4可能是通过相邻四聚体中精氨酸-108（Arg-108）和酪氨酸-250（Tyr-250）之间的相互作用介导形成更大的阵列，而M1-AQP4不可单独形成OAPs，OAPs的大小、步地取决于M1-AQP4与M23-AQP4的相对含量［8］。现时以为AQP4-IgG对OAPs有着更高的亲和力，而且补体识别单元C1q通过与OAPs上聚积的AQP4-IgG形成高效多价勾通，这不错权臣增强补体依赖的细胞毒性（complement dependent cytotoxicity），对进一步意会疾病的发生有弘大真义［9］。

（二）AQP4的功能

AQP4属于采用性水通说念卵白家眷，是一种双向、浸透驱动的水通说念，是大脑、脊髓和视神经中最丰富的水通说念，通过参与水分子穿过血脑樊篱的经过来罢了神经系统的水稳态［5］。对于AQP4的功能究诘大多是基于AQP4基因颓势动物的究诘，究诘发现AQP4参与脑脊液的产生并在内环境厚实中阐扬弘大作用［10］。水中毒和缺血性脑梗死模子中AQP4基因颓势的小鼠脑水肿减轻［11］；在血管源性水肿和脑积水模子中AQP4基因颓势小鼠的预后更差［12］，这些发现标明了AQP4在脑中对水均衡调控的弘大作用。

此外，越来越多的究诘成果标明，AQP4还参与其他各式生理功能，如神经首肯、突触可塑性和顾忌形成、淋巴液消释、神经炎症、谷氨酸稳态、钾离子均衡、细胞外空间体积调节等［13］。

（三）AQP4的漫衍

AQP4主要在CNS的星形胶质细胞、室管膜细胞和视网膜Müller细胞中抒发，但不存在于少突胶质细胞、神经元或条理膜上皮细胞。在血管隔邻的星形胶质细胞终端抒发最多，与血脑樊篱战斗，这种聚积抒发也称为AQP4的极化抒发。AQP4还在肾、气说念、胃肠器官的上皮细胞基底外侧膜抒发，在骨骼肌中抒发水平较低［6］。固然AQP4也在这些外周器官中豪迈抒发，但并未出现病理转变，这可能是由于补体激活调节因子在外周与AQP4共抒发比CNS更高［14］。AQP4的漫衍与AQP4-IgG抗体阳性患者的病变漫衍高度关系，特征性病灶位于视神经、脊髓、间脑和后脑区，相应部位受累便可出现对应症状。You等［15］对东说念主视网膜中的AQP4和Müller细胞的功能芜杂进行了扫视分析，提供了AQP4-IgG阳性患者眼部Müller细胞功能约束的体内结构和功能凭证。

有究诘成果标明，AQP4的极化抒发可能与其C端丝氨酸-丝氨酸-缬氨酸（Ser-Ser-Val）序列关联，这段序列是PDZ结构域（postsynaptic density protein-95，discs large，and zona occludens 1 proteins）的特征性勾通基序，此外聚积卵白、肌养分不良卵白关系卵白复合物以及星形胶质细胞与内皮细胞和软脑膜细胞的战斗对AQP4极化也有弘大作用［16］。

二、AQP4-IgG与NMOSD

（一）AQP4-IgG的产生

现阶段对于NMOSD患者产生自己特异性AQP4-IgG的机制尚未明确，可能的原因有以下几点：（1）免疫耐受颓势：究诘发现时NMOSD患者的核心和外周B细胞耐受查验点存在颓势，导致自己响应性鲁钝B细胞过多，自己响应性B细胞不可被消释或使其处于无响应情景，导致在其鲁钝B细胞积攒，陪同多数自己响应性克隆，免疫耐受颓势可能是AQP4自己抗体产生和随后疾病发生的枢纽因素之一［17］。（2）分子模拟：有究诘发现，当然界中的几训导物和细菌卵白质在序列和结构上与东说念主类AQP4有权臣的相似性［18］。另有学者发现与AQP4响应的T细胞会与产气荚膜梭菌卵白质内的同源肽序列证据出交叉响应［19］。这些究诘成果可能对致病性抗体的产祈望制有一定指示作用。此外，IL-6有促进浆细胞存活、增强促炎性T细胞分化和激活及刺激AQP-IgG产生等作用，在致病抗体产生及致病经过中阐扬弘大作用［20］。

针扞拒体的产生，现时有学者究诘了好多不同的调理靶点，包括B细胞抗原CD19（inebilizumab）、CD20（rituximab）以及IL-6R（satralizumab）等靶点的单克隆抗体。inebilizumab和rituximab通过耗竭B细胞从而减少致病性抗体，在临床上皆赢得了较好的疗效［21］。satralizumab通过阻断IL-6的作用反差 眼镜，减少致病性抗体产生，不错权臣减少患者疾病的复发［22］。此外，指引免疫耐受是一种新兴本事，省略不错在保留机体正常珍重机制的同期调理NMOSD。一项Ⅰb期临床考验成果标明，使用负载特异性抗原的工程树突状细胞指引耐受是安全可行的［23］。

（二）AQP4-IgG与疾病的关系

自从Lennon等［2］发现NMO患者中特异性的AQP4-IgG以来，东说念主们意志到NMO是一种与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）不同的孤独疾病。随后，Lopez等［24］发现时部分AQP4抗体阴性的NMOSD患者中存在髓鞘少突胶质细胞糖卵白（myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体，于是这类髓鞘少突胶质细胞糖卵白抗体关系性疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）的患者可看成一类孤独疾病实体与NMOSD进行分袂，但现时对于MS并未发现存特异性的自己抗体。三者在临床证据上杰出相似，故血清抗体检测是其弘大的辩认技能。

现时以为AQP4-IgG是NMOSD的主要致病因素，检测血清中AQP4-IgG是否阳性是NMOSD会诊的最弘大的秩序［25］。关联词AQP4-IgG滴度在预测患者疾病复发上并不准确，有些究诘成果标明大多数患者复发前AQP4-IgG滴度有不同进度的加多，但也有AQP4-IgG滴度镌汰患者复发的例子。跟着时期的推移，个体间和个体内AQP4-IgG的全皆水平皆有所不同，不易细目预测复发的抗体滴度临界值［26］。此外，血清AQP4-IgG滴度泛泛与疾病严重进度呈正关系，但并不是总共血清AQP4-IgG滴度高的患者临床证据皆更严重［27］，这可能预示着还有愈加复杂的致病机制在NMOSD中阐扬弘大作用。对于抗体滴度与疾病复发进展等方面的关系还有待进一步的究诘。

三、AQP4-IgG投入CNS

（一）AQP4-IgG由外周投入核心

现时以为AQP4-IgG主要存在于外周轮回，通过血脑樊篱到达CNS与星型胶质细胞上的AQP4勾通是导致疾病发生的一个枢纽身手。

一般在血脑樊篱的作用下，血液中的免疫球卵白终止易投入到CNS。好多究诘发现NMOSD皆存在不同进度的血脑樊篱毁伤，AQP4-IgG可能通过已毁伤的血脑樊篱投入CNS，而AQP4-IgG投入CNS与AQP4勾通可导致AQP4内化，干预水稳态并激勉水肿，禁锢血脑樊篱的齐备性［28］。此外，疾病经过中自己抗体、免疫细胞以及细胞因子皆可能损害血脑樊篱，加多血脑樊篱的通透性，从而允许更多自己抗体投入CNS，导致疾病进一步加重，进而导致恶性轮回。有学者发现IL-6不仅不错促进AQP4-IgG的产生还不错指引T细胞迁徙并禁锢血脑樊篱的樊篱功能［29］，而在AQP4-IgG存在的条目下，萨特利珠单抗（satralizumab）不错通过血脑樊篱遏制血脑樊篱功能约束和炎性细胞浸润，从而提防疾病的发生。

也有究诘发现血脑樊篱的毁伤可能不是病变形成的前提条目，软脑膜细胞层在小动脉水平上开有窗，在毛细血管、小静脉和静脉水平上豪迈缺失。在这些区域，抒发AQP4的星形胶质细胞终端平直露馅于离开微血管的抗体。此外，AQP4-IgG还不错通过脑室周围器官等血脑樊篱通透性较强的区域或通过细胞外道路投入脑脊液［30］。

（二）AQP4-IgG鞘内合成

除了从外周轮回投入CNS，AQP4-IgG还可能起原于鞘内合成。Bennett等［31］通过检测初次临床发作的NMO患者脑脊液中过度抒发的浆细胞免疫球卵白序列，发现AQP4-IgG在发病时存在鞘内合成，并平直参与到NMO的发病经过。Kowarik等［32］通过比拟AQP4抗体阳性患者的血清与脑脊液的转录组和免疫球卵白组，发现时NMO恶化时间，鞘内免疫球卵白大部分是由鞘内B细胞产生，这群细胞由新产生的克隆和外周起原的克隆构成，可能导致 NMO疾病的恶化和病变形成，而且可能是提防性调理的弘大宗旨。

四、AQP4-IgG 导致细胞损害的机制

AQP4-IgG阳性患者CNS病变的特征是血管中心性IgG和IgM千里积，AQP4-IgG与抗原勾通触发经典补体级联响应，激活的补体以及星形胶质细胞分泌的细胞因子指引炎性细胞浸润，随后引起的CNS首肯性毒性与旁不雅者效应，变成脱髓鞘与神经毁伤。MS与MOGAD的病理学特质是静脉周围汇合性脱髓鞘、部分轴突保留以及白质和灰质中的响应性胶质增生。在NMOSD中，轴突和星形胶质细胞的丢失杰出严重，而在MS和MOGAD中星形胶质细胞和轴突多数保留。在NMOSD中不雅察到AQP4下调，而在MOGAD中AQP4保留致使升高［24］。

（一）致病性抗体的作用

绝大多数AQP4-IgG皆是IgG1，而IgG1可灵验激活补体系统，激勉补体依赖的细胞毒性［33］。AQP4-IgG与OAPs勾通明，攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）通过禁锢局部磷脂双分子层形成穿膜亲水孔说念，细胞吸水肿胀离散。此经过中产生的补体活化单元C3a、C5a等是弘大的炎性介质，可促进炎性细胞浸润。补体激活产生的C3b、C4b等补体因素勾通在靶细胞膜上，通过与吞吃细胞名义补体受体勾通促进吞吃细胞对其进行吞吃，阐扬通常作用［34］。此外，抒发IgG Fc受体的当然杀伤细胞（natural killer cell，NK）不错通过与已勾通在细胞上的AQP4-IgG的Fc段勾通，从而杀伤靶细胞，阐扬抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［35］。

有究诘发现抗东说念主类补体卵白C1q单克隆抗体在细胞培养和脊髓切片培养中均可起到减轻抗体引起的补体依赖的细胞毒性，在NMO动物模子中也可不雅察到脱髓鞘毁伤减轻［36］。最近一项赶紧双盲3期临床究诘使用C5遏制剂（eculizumab）阻断补体激活来调理患者，成果炫耀eculizumab单一疗法不错长期灵验地提防疾病复发［37］。

雷同地，大多数MOG抗体亦然IgG1，勾通少突胶质细胞上的MOG，表面上同样不错激活补体系统发轫ADCC导致脱髓鞘。Serguera等［38］在恒河猴脑中也发现了IgG和C1q的千里积。

（二）炎性细胞的作用

补体活性因素以及细胞因子可促进炎性细胞浸润，主要包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞/小胶质细胞、淋巴细胞［39］。值得柔和的是，在MOGAD和NMOSD中，CD4+T细胞数目要当先CD8+T细胞，可见粒细胞浸润，而在MS中主要由活化的巨噬细胞、小胶质细胞和CD8+T淋巴细胞构成，CD4+T细胞、B淋巴细胞和浆细胞的数目较少，粒细胞浸润不常见［24］。

关系究诘成果标明，在NMO小鼠模子中，外周血液轮回中的中性粒细胞权臣升高，在病变早期投入CNS后可加重补体激活引起的毁伤，中性粒细胞主要依赖弹性卵白酶产生CNS毁伤，本质成果也标明采用性弹性卵白遏制剂（西维来司）对NMO急性期调理故意［40］。

嗜酸性粒细胞在NMO脱髓鞘病变中含量丰富，究诘发现其可能是通过与细胞名义勾通的抗体共同作用产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，或在补体的匡助下，通过补体依赖性细胞介导的细胞毒性杀伤细胞，而抗组胺药西替利嗪对造模小鼠的病变有缓解作用［41］。

连年来，巨噬细胞/小胶质细胞在NMO发病机制中的作用受到喜爱。究诘以为巨噬细胞/小胶质细胞在细胞熔化前期与星形胶质细胞的相互作用可能是驱动NMO病变的枢纽，此经过触趁早期激活的补体因素与小胶质细胞C3a受体信号，AQP4-IgG激活的星型胶质细胞可能通过C3裂解居品C3a促进巨噬细胞/小胶质细胞的活化，激活的巨噬细胞/小胶质细胞产生的C1q不错发轫经典补体级联响应，也可能单独引起轴突毁伤，故巨噬细胞/小胶质细胞可能是调理NMO的新靶点［42， 43］。

淋巴细胞在NMO疾病经过中的作用同样终止残忍。有究诘成果标明单纯AQP4-IgG的作用不及以指引产生星型胶质细胞禁锢性的NMO毁伤，而AQP4特异性CD4+T细胞的激活可能为AQP4-IgG指引星形胶质细胞毁伤提供必需的炎性环境［44］。另一项究诘成果标明，过度激活的CD8+T细胞亚群与NMOSD的发病机制关联，而免疫调理可能通过减少效应/顾忌CD8+T细胞阐扬抗炎作用［45］。此外，调节性T细胞可能通过遏制炎性细胞浸润、巨噬细胞/小胶质细胞活化，从而镌汰趋化因子和促炎性细胞因子水平，改善NMO的病变毁伤［46］。B细胞除了活化成为效应B细胞后分泌致病性自己抗体外，还可能通过抗原提呈、增强促炎性B细胞活性、削弱调节性B细胞行为等抗体非依赖性花式参与炎性响应，导致脱髓鞘和组织毁伤［47］。经B细胞耗竭疗法（利妥昔单抗）调理的患者，固然抗体滴度并莫得合手续下跌，但患者也有权臣的症状缓解，指示可能存在自己抗体除外的发病机制［48］。

（三）继发损害

神经元和少突胶质细胞继发性损害可能是星型胶质细胞的功能约束和丢失以及旁不雅者效应导致的。

星型胶质细胞除了补助其他神经细胞外，还对脑内谷氨酸稳态调节有弘大作用，AQP4-IgG勾通星型胶质细胞可能下调其首肯性氨基酸转运体2（excitatory amino acid transporter 2）的抒发，导致细胞外的谷氨酸无法被星形胶质细胞继承而产生堆积，而神经元和少突胶质细胞对细胞外谷氨酸的积攒高度明锐，由此引起细胞首肯性毒性，加重NMOSD病变［49］。

此外，AQP4-IgG与星形胶质细胞AQP4勾通明，激活的可溶性补体卵白（C5b67）导致补体MAC千里积在隔邻的少突胶质细胞上，少突胶质细胞因为低抒发CD59（遏制MAC形成的糖卵白）而易受到补体膺惩，这被称为补体的旁不雅者机制，不错解释早期少突胶质细胞毁伤和脱髓鞘［50］。

五、小结与估量

要而论之，AQP4抗体阳性的NMOSD的发病机制是通过自己抗体与抗原勾通明触发的抗体及补体依赖细胞毒性作用为始动关节，继而产生炎性因子浸润与炎性细胞激活，陪同血脑樊篱通透性增高、神经首肯性递质累积等病理经过，最终导致CNS脱髓鞘毁伤的纵横交叉的经过。其中着实的分子机制尚不解确，如自己抗体产生的具体机制，抗体滴度与疾病的严重进度，抗体滴度与疾病的复发、预后的关系性，炎性细胞的免疫表型与发病的关系等，针对这些问题的究诘皆不错为NMOSD的调理提供新的表面依据及靶点。

参考文件略

图片反差 眼镜

图片

本站仅提供存储工作，总共本色均由用户发布，如发现存害或侵权本色，请点击举报。